科研赋能|靶向间皮素的CAR记忆样NK细胞：卵巢癌治疗的新希望

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是一种常见的妇科恶性肿瘤，在早期往往没有明显症状。大多数患者在被诊断时已经处于疾病的晚期，但这时肿瘤可能已经转移，在腹水中漂浮生长和盆腔内种植转移是其主要的转移方式。尽管EOC初期的治疗效果趋于良好，但多数患者最终会对化疗产生耐药性，导致疾病复发甚至死亡。间皮素（mesothelin，MSLN）是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的细胞表面糖蛋白，它在多种癌症中过表达，其中在卵巢癌的表达最高。它的高表达与晚期肿瘤分期和高转移率相关，这使其成为诊断、预后评估和治疗策略开发的重要靶点。针对间皮素的治疗方法正在积极研究中，并且已经显示出治疗EOC的潜力。

随着免疫疗法的兴起，特别是嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液恶性肿瘤中展现的显著成效，科学家们开始探索其在实体瘤，尤其是EOC治疗中的潜力。在EOC治疗的创新研究中，丹娜法伯癌症研究所的研究人员发现，他们改造后的记忆样NK细胞（cytokine-induced memory-like NK cell，CIML NK）不仅在体外实验中展现出卓越的抗肿瘤活性，而且在体内模型中也显著抑制了肿瘤生长和转移。这项研究成果发表在《Science Advances》杂志上，论文标题为“CAR memory–like NK cells targeting the membrane proximal domain of mesothelin demonstrate promising activity in ovarian cancer”。目前，深圳细胞谷CAR-NK制备工艺已实现重大突破，临床疗效显著。

该研究首先从健康供体的外周血中分离出NK细胞，并通过特定细胞因子（IL-12、IL-18和IL-15）的短暂激活，诱导其转化为具有记忆样特性的CIML NK细胞。CIML NK细胞与EOC 细胞系（OVCAR8、SKOV3、OVCAR3、CaOV3 、 CaOV4）共培养6小时后，在体外实验中显示出了增强的细胞毒性、脱颗粒化（CD107a）和干扰素γ（IFN-γ）产生，预示着其在抗肿瘤活性方面的潜力。

随后，研究团队设计了一种新型的CAR，专门靶向EOC中高表达的MSLN蛋白的膜近域。通过狒狒慢病毒（Baboon lentivirus，BaLV）介导，成功将MSLN-CAR基因转导入CIML NK细胞，制备出MSLN-CAR CIML NK细胞。这些细胞在体外实验中对EOC细胞系显示出显著的细胞毒性和激活状态。在体外实验中，MSLN-CAR CIML NK细胞对EOC细胞系（包括OVCAR8、SKOV3和OVCAR3）表现出了显著的细胞毒性。与未转导的CIML NK细胞相比，MSLN-CAR CIML NK细胞在与EOC细胞系共培养后，显示更高表达的CD107a和IFN-γ，表明其具有更强的抗肿瘤活性。

为了进一步验证MSLN-CAR CIML NK细胞在体内的疗效，研究人员在EOC的异种移植（PDX）模型中进行测试。结果显示，MSLN-CAR CIML NK细胞在体内不仅能够显著抑制肿瘤生长，还能有效防止肿瘤的转移扩散。此外，即使在模拟患者腹水的免疫抑制环境下，这些MSLN-CAR CIML NK细胞也能保持抗肿瘤活性。

综上所述，该研究成功展示MSLN-CAR CIML NK细胞在EOC治疗中的显著效果。无论是在体外还是体内实验中，都显示出对肿瘤生长和转移很大程度上的抑制作用。这一疗法的潜力不仅在于其直接的抗肿瘤效果，更在于其可能克服肿瘤微环境中的免疫抑制，为EOC的免疫治疗提供了新的策略和希望，也为未来的临床试验和可能的治疗方案奠定了基础。目前，深圳细胞谷已布局血液瘤和实体瘤等领域多种靶点，超过五十余个肿瘤相关性靶点储备，丰富的CAR-T和CAR-NK临床经验，助力更好的临床转化应用。